MK-1775 CAS:955365-80-7

MK-1775 Nedir??

MK-1775, kontrol noktası kinaz Wee1'in bir inhibitörüdür (IC50 = 5.2 nM).1 Triozin-15'te Cdc2'nin fosforilasyonunu inhibe ettiği gösterilmiştir., bu, G2 DNA hasarı kontrol noktasını ortadan kaldırır.1 DNA hasarı üzerine yalnızca G2 kontrol noktasına dayanan p53 eksikliği olan tümörlerde, MK-1775, DNA'ya zarar veren kemoterapötik ajanlarla kombinasyon halinde, is reported to induce apoptosis in vitro and potentiate the inhibition of tumor growth in vivo.

MK-1775 treatment led to the inhibition of Wee1 kinase and reduced inhibitory phosphorylation of its substrate Cdc2. MK-1775, when dosed with gemcitabine, abrogated the checkpoint arrest to promote mitotic entry and facilitated tumor cell death as compared to control and gemcitabine treated tumors. MK-1775 monotherapy did not induce tumor regressions. Yine de, the combination of gemcitabine with MK-1775 produced robust anti-tumor activity and remarkably enhanced tumor regression response (4.01 fold) compared to gemcitabine treatment in p53-deficient tumors. İlaç tedavisi periyodundan sonra çizilen tümör yeniden büyüme eğrileri, kombinasyon tedavisinin etkisinin gemsitabin etkisinden daha uzun süreli olduğunu göstermektedir. Ajanların hiçbiri p53-vahşi tip ksenograftlarda tümör gerilemesi yaratmadı.

MK-1775, Wee1 kinazı ATP rekabetçi bir şekilde inhibe eder. Wee1 ile karşılaştırıldığında, MK-1775 ekranları 2- IC50 ile Evet'e karşı 3 kat daha az etki 14 nM, 10-diğer yedi kinaza karşı daha az etki gösterir >80% inhibisyon 1 uM, ve >100-seçiciliği insan Myt'ine göre katlayın 1, sikline bağımlı kinazı inhibe eden başka bir kinaz 1 (CDC2) alternatif bir bölgede fosforilasyon yoluyla (Thr14).

Mutasyona uğramış p53 taşıyan WiDr hücrelerinde Wee1 aktivitesinin bloke edilmesi yoluyla DNA hasarı kontrol noktasının ortadan kaldırılmasıyla, MK-1775 tedavisi, Tyr15'te CDC2'nin bazal fosforilasyonunu inhibe eder (CDC2Y15) EC50 ile 49 nM, ve gemsitabini baskılar., karboplatin- veya doza bağlı bir şekilde CDC2'nin sisplatin kaynaklı fosforilasyonu ve hücre döngüsü durması, EC50 ile 82 nM ve 81 nM, 180 nM ve 163 nM, birlikte 159 nM ve 160 nM, sırasıyla. Tek başına MK-1775 tedavisi 30-100 nM'nin WiDr ve H1299 hücrelerinde önemli bir antiproliferatif etkisi yoktur, oysa MK-1775 300 nM, Wee1'i inhibe etmek için yeterli >80%, orta ancak anlamlı antiproliferatif etkiler gösterir. 34.1% WiDr hücrelerinde ve 28.4% H1299 hücrelerinde.